真实世界数据、真实世界证据与真实世界研究｜MHP君悦评论

一、背景

以随机、双盲、对照为特征的随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial, RCT）是检验药品和医疗器械安全性和有效性的金标准。但随着时间的推移和需求的不断发展，随机对照临床试验逐步暴露出自己的缺点，尤其是当它面对创制新药和新医疗器械的巨大研究需求时：

• 时间成本巨大：例如对于入组数的要求往往导致病人招募耗时甚多，完成整个随机对照临床试验往往耗时数年；

• 经济成本居高不下：大规模和长时间的随机对照临床试验推高了新药和新器械的研发成本；

• 试验范围有限：随机对照临床试验对入组病人数量的限制，临床试验结论或发现很难直接用于更广人群[1]；

• 存在影响临床试验的伦理问题，由于无法获得伦理委员会对临床试验的伦理批准或伦理审查过程繁琐，很多临床试验无法开展或开展延后；

• 中药无法进行临床试验等等。

国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发[2015]44号）以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革激励药品医疗器械创新的意见》鼓励研究和创制新药和新器械。为了满足新药和新医疗器械快速创新发展的需要，真实世界研究（Real World Study, RWS）、真实世界研究产生的真实世界数据（Real World Data）以及转换形成的真实世界证据（Real World Evidence, RWE）逐渐进入人们的视野，其概念、范围、用途以及与传统随机对照临床试验的关系成为大家探讨和争论的热点。

二、缘起

真实世界证据肇始于2016年12月7日美国国会通过的《二十一世纪治疗法案》（21st Century Cures Act）。该法案旨在加速21世纪治疗领域的发现、开发和成果转化。为此，该法案制订了第3022条款，要求美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）的基本法规《联邦食物、药品和化妆品法案》第V章中增加“利用真实世界证据”（Utilizing Real World Evidence）条款。根据该“利用真实世界证据”条款，美国食品与药品管理局应适时建立一项机制，评估真实世界证据的潜在用途，从而帮助和支持已上市药品增加新的适应症，并且帮助和支持已上市药品的上市后研究[2]。

之后，在《二十一世纪治疗法案》的推动下，美国FDA先后发布了《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》[3]、《临床研究中使用电子健康档案数据指南》[4]和《真实世界证据计划的框架》[5]等文件。

中国各部门也在关注真实世界研究的发展：

（1）吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组于2018年发布了《真实世界研究指南》（2018年版）

（2）国家药品监督管理局药品审评中心于2019年5月发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》（征求意见稿）

（3）国家药品监督管理局于2020年1月3日发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》

三、什么是真实世界研究

讨论真实世界数据、真实世界证据，需要从真实世界研究开始。

真实世界研究往往相对于随机对照临床试验而言。随机对照临床试验作为最高等级的临床证据标准，需要严格控制试验条件，在可能有效的目标人群中进行标准化治疗，样本量小，随访时间较短。而真实世界研究往往来自真实的医疗环境，是反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况的研究。

根据《真实世界研究指南》（2018年版），真实世界研究是对临床常规产生的真实世界数据进行系统性收集并进行分析的研究。为了更直观的体现随机对照临床试验和真实世界研究的区别，《真实世界研究指南》（2018年版）提供了如下对照表：

对于真实世界研究所包含的研究类型一直颇有争论。曾几何时，大家认为真实世界研究与随机对照临床试验是对立的，真实世界研究所包含的研究类型迥异于随机对照临床试验。但从《真实世界研究指南》（2018年版）的总结来看，两者可以做到互为补充。

根据《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。真实世界研究的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究。非干预性研究（观察性研究）包括回顾性和前瞻性观察性研究；而干预性研究则是可以主动施予某些干预措施，如实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial, PCT）等等[6]。

四、什么是真实世界数据

美国FDA在其《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》对“真实世界数据”进行了定义，真实世界数据是指与病患状况有关和/或日常医疗过程中收集的各种来源的数据[7]。

《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》（征求意见稿）基本沿用了美国FDA对真实世界数据的定义，即与患者使用药物以及健康状况有关的和/或来源于各种日常医疗过程所收集的数据。不过，《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》对真实世界数据定义进行了微调，扩大了真实世界数据涵盖的范围：真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。

真实世界数据的常见来源包括但不限于[8]：

（1）卫生信息系统（Hospital Information System，HIS）：类似于电子健康档案，包括结构化和非结构化的患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等。

（2）医保系统：包含患者基本信息、医疗服务利用、诊断、处方、结算、医疗付费和计划保健等结构化字段的数据。

（3）疾病登记系统：特定疾病（通常是慢性病）患者的数据库，通常来源于医院的疾病人群队列登记。

（4）国家药品不良反应监测哨点联盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统。

（5）自然人群队列和专病队列数据库：国内已经建立或正在建立的自然人群队列和专病队列数据库。

（6）组学相关数据库：采集患者的生理学、生物学、健康、行为和可能的环境相互作用的组学相关信息，如药物基因组学、代谢组学和蛋白质组学的数据库。

（7）死亡登记数据库：由医院、疾病预防控制中心和户籍部门联合确认的死亡登记所形成的数据库。

（8）患者报告结局数据：由患者自行填报的自我评估或测量的数据。

（9）来自移动设备端的数据：应用医用移动设备，如可穿戴设备，检测受试者获得的相关数据。

（10）其他特殊数据源：部分地区医疗机构根据相关政策、法规，因临床急需进口少量境外已上市药品等用于特定医疗目的而生成的有关数据；为特殊目的创建的数据库，如法定报告传染病数据库、国家免疫规划数据库等。

五、什么是真实世界证据

美国《二十一世纪治疗法案》为真实世界证据作了一个简单的定义：真实世界证据是指从随机对照临床试验以外的其它来源获取的、有关药物使用或潜在益处和风险数据[9]。

美国FDA在其《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界证据以支持医疗器械监管决策》中对真实世界证据的定义为：通过对真实世界数据分析获得的、有关医疗产品的使用及其潜在益处或风险的临床证据[10]。

《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》参考了美国FDA对真实世界证据的定义，将真实世界证据界定为：通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或者实用临床试验等干预性研究获得的证据。

以下图例可以帮助我们快速了解真实世界研究、真实世界数据和真实世界证据的关系以及与随机对照临床试验的对比[11]。

概括地说，真实世界证据有别于其他类型证据的主要特征就是其来源，即真实世界数据来源于日常的诊疗活动、家庭或社区环境等等，而非临床试验式的科研环境。而且，必须指出的是，这种区别并不是仅仅因为存在或缺失有计划的干预或随机性。就像前面讨论的一样，真实世界研究和有计划的干预和随机是完全相包容的，非而对立排斥[12]。

六、真实世界数据转换为真实世界证据

并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性（Suitability）的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。

根据《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，真实世界数据的适用性主要通过数据相关性（Relevance）和可靠性（Reliability）进行评估[13]。

1、数据相关性：评估真实世界数据是否与所关注的临床问题密切相关，其重要因素包括但不限于

• 是否包含与临床结局相关的重要变量和信息

• 临床结局定义是否准确、相应的临床意义是否明确、

• 真实世界数据中的患者是否具有代表性

• 样本量和随访时间是否足够，从而可以证明疗效并获取充分的潜在安全性事件

2、数据可靠性：真实世界数据的可靠性主要从数据的完整性（Completeness）、准确性（Accuracy）、透明性（Transparency）和质量保证（Quality Assurance）方面进行评价。

七、真实世界证据的应用场景

真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》罗列了一些真实世界证据的应用场景，包括：

（1）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据

（2）为已上市药物的说明书变更提供证据

（3）为药物上市后要求或再评价提供证据

（4）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发

（5）用于监管决策的其它应用，如指导临床研究设计、精准定位目标人群

八、真实世界数据与大数据

真实世界数据的来源包括电子健康档案、医保系统数据、疾病登记系统数据等等大数据。这些现有数据数量非常庞大，但由于数据的采集并非为某特定研究目的而设计，数据分散，异质性高，数据的完整性和准确性存在问题。

具体而言，大数据至少包括了以下几种：

1. 健康医疗大数据

政府正积极推进健康医疗大数据的融合共享、开放应用。一般理解，健康医疗大数据就是指在人们疾病防治、健康管理等过程中产生的与健康医疗相关的数据[14]。国务院办公厅于2016年6月21日发布了《关于促进和规范健康医疗大数据应用发展的指导意见》（国办发〔2016〕47号）（“指导意见》”）。《指导意见》设定的目标包括：

• 到2020年，建成国家医疗卫生信息分级开放应用平台，实现与人口、法人、空间地理等基础数据资源跨部门、跨区域共享，医疗、医药、医保和健康各相关领域数据融合应用取得明显成效；

• 统筹区域布局，依托现有资源建成100个区域临床医学数据示范中心，基本实现城乡居民拥有规范化的电子健康档案和功能完备的健康卡；

• 健康医疗大数据相关政策法规、安全防护、应用标准体系不断完善，适应国情的健康医疗大数据应用发展模式基本建立，健康医疗大数据产业体系初步形成；

根据《国家健康医疗大数据标准、安全和服务管理办法》，各级卫生健康行政部门、各级各类医疗卫生机构、相关单位及个人负责管理涉及的健康医疗大数据；各级各类医疗卫生机构和相关企事业单位是健康医疗大数据安全和应用管理的责任单位；责任单位需确保公民隐私保护和数据安全；责任单位应将健康医疗大数据存储在境内服务器上，因业务需要确需向境外提供的，应进行安全评估审核；责任单位向社会公开健康医疗大数据时不得泄露国家秘密、商业秘密和个人隐私。

2.人口健康信息

人口健康信息是指依据国家法律法规和工作职责，各级各类医疗卫生计生服务机构在服务和管理过程中产生的人口基本信息、医疗卫生服务信息等人口健康信息。人口健康信息包含人口健康电子信息。

根据《人口健康信息管理办法（试行）》，各级各类医疗卫生计生服务机构是人口健康信息管理中的责任单位；责任单位采集、利用、管理人口健康信息应遵循医学伦理原则，保证信息安全，保护个人隐私；人口健康信息必须存储在中国境内的服务器；责任单位应提供安全的信息查询和复制服务。

3. 病历信息（含电子病历信息）

病历是指医务人员在医疗活动过程中形成的文字、符号、图表、影像、切片等资料的总和，包括门(急)诊病历和住院病历。病历归档以后形成病案。电子病历是指医务人员在医疗活动过程中，使用信息系统生成的文字、符号、图表、图形、数字、影像等数字化信息，并能实现存储、管理、传输和重现的医疗记录，是病历的一种记录形式，包括门（急）诊病历和住院病历[15]。

病历管理严格。根据《医疗机构病历管理规定（2013年版）》，除为患者提供诊疗服务的医务人员，以及经卫生计生行政部门、中医药管理部门或者医疗机构授权的负责病案管理、医疗管理的部门或者人员外，其他任何机构和个人不得擅自查阅患者病历。

4. 人类遗传资源信息

根据《人类遗传资源管理条例》，人类遗传资源包括人类遗传资源材料和人类遗传资源信息。相较于人类遗传资源材料，人类遗传资源信息是指利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料。由于人类遗传资源可能涉及到公众健康、国家安全和社会公共利益，《人类遗传资源管理条例》特别要求，（1）采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当符合伦理原则，并进行伦理审查；（2）采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当取得人类遗传资源提供者的事先知情同意；（3）外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构必须与中方单位合作，才能进行利用我国人类遗传资源的科学研究活动，并需获得批准（为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要审批）；（4）将人类遗传资源信息向外国组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用的，应进行备案并提交信息备份（涉及公众健康、国家安全和社会公共利益的，还需进行安全审查）。

从上述归纳可以看到，涉及到医疗健康的大数据种类庞杂、界定不一，除此之外，种种大数据还存在如下特点：

• 各个相关责任主体或因法律法规要求或因自身需要往往对其掌握的数据设置了众多收集、存储、使用、管理、开放的严苛要求和限制，在保障数据安全和个人隐私同时，大数据的流动性大大降低；

  
  

• 很多大数据目前都掌握在政府或政府主导的医疗机构手中，对外提供数据的动力较小，因而大数据的可获得性较弱；

  
  

• 随着个人信息保护、隐私保护和网络安全保护的不断增强，与健康医疗相关的大数据将可能受到越来越严格的安全保护，从而增加了将健康医疗相关的大数据用于真实世界研究的成本。例如，《信息安全技术　健康医疗信息安全指南》（征求意见稿）[16]提出：（1）健康医疗信息包括个人健康医疗信息以及由个人健康医疗信息加工处理之后得到的健康医疗相关信息；（2）健康医疗信息如被泄漏、篡改或滥用，会影响健康护理、医学治疗以及科学研究效果，在更严重的情况下会导致医疗事故发生；（3）健康医疗信息大量涉及个人信息，其泄漏、滥用和不正当披露会对个人信息安全造成侵害；（4）健康医疗信息还关乎公众利益、国家安全，其泄露或滥用可能对公众利益和国家安全造成严重后果；（5）因此，健康医疗信息控制者为保护个人健康医疗信息应采取合理和适当的管理和技术保障措施，以保护信息的保密性、完整性和可用性，信息使用和披露过程的安全性，并确保健康医疗信息在符合安全要求的前提下满足业务需求。

综上，健康医疗相关大数据如何有效用于真实世界研究并最终转换为真实世界证据需要更多探讨和分析。

[1] 可参考Real World Evidence – What Is It and What Can It Tell Us? The New England Journal of Medicine, December 2016

[2] 21st Century Cures Act, SEC. 3022. REAL WORLD EVIDENCE 

[3] Use of Real World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-real-world-evidence-support-regulatory-decision-making-medical-devices 

[4 ]Use of Electronic Health Record Data in Clinical Investigations Guidance for Industry https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/use-electronic-health-record-data-clinical-investigations-guidance-industry   

[5 ]Framework for FDA’s Real-World Evidence Program, https://www.fda.gov/media/120060/download 

[6 ]根据《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial/Pragmatic Trial，PCT）：又称实操/实效临床试验，指尽可能接近临床真实世界环境的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。

[7 ]Real-World Data (RWD) are data relating to patient health status and/or the delivery of health care routinely collected from a variety of sources.  

[8] 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》

[9]  (b) REAL WORLD EVIDENCE DEFINED.—In this section, the term ‘real world evidence’ means data regarding the usage, or the potential benefits or risks, of a drug derived from sources other than randomized clinical trials.

[10] Real-World Evidence (RWE) is the clinical evidence about the usage and potential benefits or risks of a medical product derived from analysis of RWD.

[11] 吴家睿（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员）：《迈向精确医学时代，真实世界证据不容忽视》，2017年4月8日《财新网》

[12] 可参考Real World Evidence – What Is It and What Can It Tell Us? The New England Journal of Medicine, December 2016

[13] 可参考Use of Real World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices

[14] 《国家健康医疗大数据标准、安全和服务管理办法（试行）》第四条。

[15] 《医疗机构病历管理规定(2013年版)》、《电子病历应用管理规范（试行）》

[16] 全国信息安全标准化技术委员会于2018年12月26日公布。