产研分离第一步——药品与医疗器械上市许可持有人制度｜MHP君悦评论

上市许可持有人（Marketing Authorization Holder, MAH）,是指药品或医疗器械上市许可批准文件的实际持有者。具体而言，在药品领域，药品上市许可持有人是药品上市许可以及药品批准文号的持有人[1]；而在医疗器械领域，医疗器械上市许可持有人是第二类和第三类医疗器械注册证明书的实际持有者[2]。

上市许可持有人制度的核心和关键是“上市许可持有人”：

● 上市许可持有人对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等全生命周期管理承担全部法律责任；

● 上市许可持有人对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等全生命周期管理承担全部法律责任；

● 接受药品和医疗器械上市许可持有人委托进行研发、临床试验、生产制造、销售配送的企业、机构和个人须承担法律法规规定的责任和双方协议约定的责任；

● 特殊管理药品和高风险药品可强制要求上市许可持有人同时为生产企业。

一、我国上市许可持有人制度改革的背景

从上市许可与生产企业的关系来看，药品和医疗器械管理模式主要有两种[3]：

1、上市许可与生产企业“捆绑”模式

我国一直采用的就是“捆绑”模式，即获得药品（医疗器械）上市许可批准证明文件或注册文件必须是药品（医疗器械）的生产企业；药品批准文号或者医疗器械注册证书均只能发给生产企业；

2、上市许可与生产企业“分离”模式

现在美国、日本、欧盟等发达国家均采用了“分离”模式。

我国现行《药品管理法》对于药品上市的各个环节采用的是分段式管理，不同主体对各自相关环节承担风险防控责任。这种分散制的管理制度与上市许可持有人制度下由上市许可持有人统一承担责任要求差别甚大。无论是“捆绑”模式还是“分段式管理”，都无法适应我国药品和医疗器械产业的快速发展和创新创业需求，严重阻碍了药品和医疗器械行业的分工与协作，容易造成社会资源的大量浪费。引入上市许可持有人制度就成为改变我国现有药品和医疗器械管理制度、鼓励创新、引导产业转型升级的契机和动力。

二、我国上市许可持有人制度探索进程

药品上市许可持有人制度的探索进程一览表：

医疗器械上市许可持有人探索进程一览表：

三、上市许可持有人制度的问题探讨

1、上市许可持有人可以是个人吗？

《药品上市许可持有人制度试点方案》允许个人成为上市许可持有人。简言之，符合条件的药品研发机构或者科研人员均可以作为药品注册申请人，提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可即药品批准文号后，即可以成为药品上市许可持有人。

具体而言，成为药品上市许可持有人的科研人员起码应当具备如下条件：

（1）在试点行政区域内工作；

（2）具有中国国籍；

（3）具备药品质量安全责任承担能力；

（4）能够提供居民身份证、个人信用报告、诚信承诺书、药物临床试验风险责任承诺书、药品质量安全责任承诺书。

医疗器械科研人员也可以申请成为医疗器械上市许可持有人[4]。但是，试点地区在医疗器械注册人制度试点中，已经将科研人员排除在医疗器械注册人之外。例如，《中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》明确规定，医疗器械申请人/注册人必须满足以下全部条件：（1）住所或生产地址位于上海自贸区内；（2）应当配备专职的法规事务、质量管理、上市后事务等相关人员，以上人员应具有相应的专业背景和工作经验，并不得相互兼职；（3）具备医疗器械全生命周期管理能力，有对质量管理体系进行评估、审核和监督的人员条件；（4）具备承担医疗器械质量安全责任的能力，确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯；（5）未被纳入上海市食品药品重点监管名单。显然，医疗器械科研人员无法满足上述申请人/注册人条件。

上市许可持有人必须对药品或医疗器械的全生命周期履行义务和承担责任。这意味着在现实中，自然人很难有足够的能力和实力完成上市许可持有人的各项义务和承担上市许可持有人的责任。据了解，在国外以自然身份成为申请人或者上市许可持有人的事例确实存在，但为数极少。

2、上市许可持有人可以是境外企业吗？

上市许可持有人制度仍处于试点阶段。从《药品上市许可持有人制度试点方案》以及各个医疗器械注册人制度试点方案来，试点阶段的上市许可持有人限于中国境内企业。

而上市许可持有人制度本身并不禁止境外企业申请成为上市许可持有人。《药品管理法（修订草案）》规定药品上市许可持有人只需要取得药品注册证书，并未有身份限制。《药品管理法（修订草案）》第34条还进一步规定，药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其在中国设立的代表机构或者指定的企业法人履行药品上市许可持有人义务，共同承担药品上市持有人责任。

因此，境外企业可以成为上市许可持有人。

3、上市许可持有人的药品注册证可以转让吗？

一般而言，药品批准是一种行政许可，未经法定条件和程序不得转让。但是，放宽药品批准文号的转移限制、减少同质化竞争和鼓励资源整合是上市许可持有人制度的重要内容。从目前的试点来看，药品批准文号可以在一定条件下进行转让：

（1）上市许可持有人在药品上市申请获得批准后，可以申请变更持有人；

（2）在已受理药物临床试验申请或者药品上市申请但尚未批准阶段，可以申请变更申请人；

（3）药品生产企业集团公司可以将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，集团公司成为上市许可持有人；集中到集团公司持有的药品批准文号，由转入方所在地的省级食品药品监管部门审核，并由食品药品监管总局批准；

（4）药品研发机构所属的生产企业可以将药品批准文号转移至药品研发机构持有，药品研发机构作为持有人进行委托生产。

《药品管理法（修订草案）》第34条就明确提出，经国务院药品监督管理部门的批准，药品上市许可持有人可以转让药品注册证书。

因此，从现有资料判断，在获得药品监督管理部门批准的情况下，上市许可持有人可以转让其拥有的药品注册证书。

但是，对于医疗器械上市许可持有人而言，现有的各个试点方案均未明确医疗器械注册人能否将其拥有的医疗器械批准进行转让。

4、上市许可持有人可以委托一家还是多家受托生产企业？

上市许可持有人制度实现了上市许可与药品/医疗器械生产的“分离”，因此，上市许可持有人委托受托生产企业生产药品和医疗器械是其重要内容。

在药品上市许可持有人制度试点中，上市许可持有人可以委托多个受托生产企业进行生产，既可以同时申请多个受托生产企业多点生产，也可以在上市许可持有人获批首家生产后，再委托其他生产企业生产加工，也可以在药品上市申请之中或之后申请变更受托生产企业。

在上市许可持有人制度下，委托生产属于商业性活动，不属于行政许可管理。而在现行“捆绑式”药品管理制度下，药品的委托生产极其严格，适用范围极其狭窄：药品生产企业只有在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，才可将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业全部生产，不包括部分工序的委托加工行为[5]。而且，该等药品委托生产还必须获得《药品委托生产批件》。

医疗器械上市许可持有人也可以委托一家或多家受托生产企业生产核准注册的第二类和第三类医疗器械。上海市《中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》规定，医疗器械注册人多点委托生产的，对其核发的医疗器械注册证应载明所有委托生产的生产地址。

5、上市许可持有人制度下委托协议与质量协议一样吗？

上市许可持有人制度下，上市许可持有人与其受托企业需要订立至少两份文件：委托协议与质量协议。

委托协议：

从药品上市许可持有人制度试点来看，委托协议是上市许可持有人委托受托生产企业进行药品委托生产的商业性协议，明确双方各自的权利和义务。

质量协议：

质量协议是药品委托生产关系所涉各方主体之间有关如何在GMP情况下生产药品的全面约定，重点在于满足法律法规的合规要求和监管机构的监管要求。质量协议不能简单认定是一种商业性协议。一般而言，质量协议至少包括双方委托责任划分以及产品采购、入库验收、储存养护、运输配送、售后服务和质量管理等内容。《药品管理法（修订草案）》提出，药品监督管理部门将制订药品委托生产质量协议指南，供上市许可持有人和受托生产企业参考使用。美国FDA颁布的《药品合同生产：质量协议指南》明确“质量协议”是药品委托生产关系所涉各方主体之间全面的书面协议，其中定义和建立了各方如何在符合cGMP情况下进行的生产活动。质量协议不包括一般的商业条件和条件，如保密性、定价和成本、交货条款、有限责任或者损坏赔偿[6]。

医疗器械上市许可持有人也需要与其受托生产企业订立质量协议。质量协议应明确委托生产中技术要求、质量标准、生产质量保证、放行要求等，详实约定每个委托事项双方的权利、义务与责任。在医疗器械上市许可持有人制度试点中，各地还要求当地行业协会编写和发布相关质量管理体系实施指南和委托生产质量协议撰写指南，组织开展对年度质量管理体系自查报告的监督抽查。

6、上市许可持有人负责药品/医疗器械全生命周期管理如何理解？

上市许可持有人负责药品/医疗器械全生命周期管理包括以下要点：

（1）上市许可持有人只能有一个主体，在试点期间，上市许可申请人以及上市许可持有人原则上仅为一个主体。

（2）对于药品上市许可持有人而言，上市许可持有人要对药品的安全有效、对药品的研制、生产、经营使用全过程依法承担责任。具体而言，药品上市许可持有人需要对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理承担责任。药品上市许可持有人应建立药品上市放行制度、药品质量追溯制度、年度报告制度、不良反应监测制度、药品召回制度等。

（3）对于医疗器械上市许可持有人而言，上市许可持有人对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等承担全部法律责任；

（4）药品和医疗器械受托企业根据法律法规和协议约定承担责任。

四、疫苗上市许可持有人

上市许可持有人制度的核心之一就是重要特殊管理药品和高风险药品可强制要求上市许可持有人同时为生产企业。也就是说，对于重要特殊管理药品和高风险药品仍可强制实施“捆绑式”管理。《药品管理法（修订草案）》第28条规定疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品不得委托生产（但国务院药品监督管理部门另有规定的除外）。因此，对于疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品的上市许可持有人必须同时为生产企业。

将于2019年12月1日生效的《中华人民共和国疫苗管理法》（“《疫苗管理法》”）正式引入了疫苗上市许可持有人制度。由于疫苗属于特殊管理药品，《疫苗管理法》规定疫苗上市许可持有人，是指依法取得疫苗药品注册证书和药品生产许可证的企业[7]。这就意味着，与其它药品上市许可持有人相比，疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产能力。

《疫苗管理法》突破了《药品管理法实施条例》的禁止性规定[8]，仍然允许疫苗上市许可持有人在满足一定条件的基础上实施委托生产。《疫苗管理法》下，疫苗上市许可持有人委托生产的条件包括：（1）超出疫苗生产能力确需委托生产；（2）委托生产应当经国务院药品监督管理部门批准[9]。

[1] 《药品上市许可持有人制度试点方案》第一条。

[2] 例如，《中国（上海）自由贸易试验区内医疗器械注册人制度试点工作实施方案》，上海市食品药品监督管理局2017年12月1日发布。

[3] 杨悦：《药品上市许可持有人制度导读》，中国医药科技出版社2018年版，第5页。

[4] 中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》第（二十二）条。

[5] 《药品委托生产监督管理规定》第3条。

[6] 杨悦：《药品上市许可持有人制度导读》，中国医药科技出版社2018年版，第239页。

[7] 《疫苗管理法》第97条。

[8] 《药品管理法实施条例》第10条：依据《药品管理法》第十三条规定，接受委托生产药品的，受托方必须是持有与其受托生产的药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。疫苗、血液制品和国务院药品监督管理部门规定的其他药品，不得委托生产。

[9] 《疫苗管理法》第22条。